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了解 MSS/pMMR 分型
为什么大多数结直肠癌患者对免疫治疗不敏感
Basics
什么是微卫星与错配修复
理解 MSS/pMMR，首先要了解两个概念：微卫星（Microsatellite）和错配修复系统（Mismatch Repair, MMR）。
微卫星是散布在人类基因组中的短 DNA 重复序列（通常为 1-6 个碱基对的重复）。在细胞分裂、DNA 复制过程中，这些重复区域容易出现"滑动"错误——即多复制或少复制了几个重复单元。
错配修复系统（MMR）是细胞内的一套"纠错机制"，负责识别并修复 DNA 复制过程中产生的这类错误。当 MMR 系统功能正常时，微卫星序列保持稳定；当 MMR 系统出现缺陷时，错误不断积累，导致微卫星序列长度发生变化，即"微卫星不稳定"（MSI）。
MSS vs MSI-H
两种分型的核心区别
| 特征 | MSS / pMMR | MSI-H / dMMR |
|---|---|---|
| 全称 | 微卫星稳定 / 错配修复完整 | 微卫星高度不稳定 / 错配修复缺陷 |
| 占结直肠癌比例 | 约 85%-95%[1] | 约 5%-15% |
| DNA 修复功能 | 正常 | 缺陷 |
| 肿瘤突变负荷（TMB） | 低 | 高 |
| 新抗原数量 | 少 | 多 |
| 免疫原性 | 弱（「冷肿瘤」） | 强（「热肿瘤」） |
| 对 PD-1 抗体单药的响应 | 有限 | 显著 |
| 免疫治疗地位 | 一线标准治疗中不常规推荐 | 已纳入一线标准治疗[2] |
以上比较基于已公开发表的学术文献。具体分型需通过病理检测确定，治疗方案须由专业医务人员根据患者情况制定。
The Challenge
为什么 MSS/pMMR 型对免疫治疗不敏感？
这是结直肠癌免疫治疗领域最核心的临床难题。
免疫系统识别和攻击肿瘤细胞，主要依靠肿瘤细胞表面的新抗原（neoantigen）——这些是基因突变产生的异常蛋白质，被免疫系统识别为"外来物"。MSI-H/dMMR 型肿瘤由于 DNA 修复缺陷，积累了大量突变，产生丰富的新抗原，免疫系统容易识别并攻击它们，因此对免疫治疗敏感。
而 MSS/pMMR 型肿瘤的 DNA 修复功能正常，基因突变少，新抗原有限。免疫系统难以将这些肿瘤细胞与正常细胞区分开来，导致免疫细胞对肿瘤的识别和攻击能力不足。这类肿瘤在免疫学上被称为「冷肿瘤」——免疫细胞难以浸润和发挥作用[3]。
传统 PD-1 抗体（免疫检查点抑制剂）的作用机制是"解除"免疫细胞已经受到的抑制，但如果免疫细胞本身就难以识别肿瘤（新抗原太少），"解除抑制"也就无从谈起。这就是 PD-1 抗体单药对 MSS/pMMR 型结直肠癌疗效有限的根本原因[1]。
What This Means
这对患者意味着什么
约 85%-95% 的结直肠癌患者属于 MSS/pMMR 型。对于这些患者，免疫治疗长期不是标准治疗选项。
当前的标准治疗
以化疗联合靶向治疗为主，如 XELOX/FOLFOX 联合贝伐珠单抗或抗 EGFR 抗体。这些方案可改善患者预后，但疗效存在天花板。
未被满足的需求
MSS/pMMR 型晚期结直肠癌患者长期缺乏有效的免疫治疗选择。如何提高这类"冷肿瘤"的免疫原性，是全球肿瘤免疫治疗研究的重点方向。
研究进展
多项研究正在探索将 MSS/pMMR 型"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"的策略，包括免疫治疗联合化疗、靶向治疗、抗血管生成药物以及新型细胞免疫治疗等。PD1-T 细胞技术是针对这一临床需求的探索方向之一——通过体外 PD-1 阻断处理增强自体免疫细胞功能，试图绕过"冷肿瘤"对传统免疫治疗的抵抗[4]。
Testing
如何确定自己的分型
MSS/pMMR 与 MSI-H/dMMR 的分型需要通过病理检测确定。常见的检测方法包括：
- 免疫组化（IHC）：检测 MMR 蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的表达情况，判断是否为 dMMR
- PCR 或 NGS 检测：直接检测微卫星位点的稳定性，判断是否为 MSI-H
这两类检测通常包含在结直肠癌术后的常规病理检查中。患者可向主治医生了解自己的分型结果。
了解自己的分子分型有助于医生制定更精准的治疗方案。如有疑问，建议与主治医师充分沟通。
FAQ
常见问题
微卫星是散布在人类基因组中的短 DNA 重复序列。在细胞分裂过程中，DNA 复制可能出现错误（如重复序列的插入或缺失），正常情况下由错配修复（MMR）系统进行校正。当 MMR 系统功能正常时，微卫星保持稳定（MSS）；当 MMR 系统功能缺陷时，微卫星出现不稳定（MSI-H）。
MSS（微卫星稳定）/pMMR（错配修复完整）是指肿瘤细胞的 DNA 修复功能正常，约占结直肠癌的 85%-95%。MSI-H（微卫星高度不稳定）/dMMR（错配修复缺陷）是指 DNA 修复功能异常，约占 5%。MSI-H/dMMR 型肿瘤突变负荷高、免疫原性强，对免疫治疗敏感；MSS/pMMR 型则相反，对传统免疫治疗不敏感。
MSS/pMMR 型肿瘤的 DNA 修复功能正常，基因突变较少，产生的新抗原（neoantigen）数量有限。免疫系统识别肿瘤主要依靠新抗原，新抗原少意味着免疫细胞难以识别和攻击肿瘤细胞，因此传统免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抗体）单药治疗效果有限。这类肿瘤被称为「冷肿瘤」。
MSS/pMMR 型晚期结直肠癌的标准治疗以化疗联合靶向治疗为主（如 XELOX/FOLFOX 联合贝伐珠单抗或抗 EGFR 抗体）。免疫治疗方面，传统 PD-1 抗体单药效果有限，但多项研究正在探索联合方案（如免疫治疗联合化疗、靶向治疗或细胞免疫治疗）以提高疗效。PD1-T 细胞技术是针对这一临床需求的探索方向之一。
References
参考资料
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Kim DH, et al. Immunotherapy for microsatellite-stable colorectal cancer. Annals of Coloproctology, 2026.
-
André T, et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability–high advanced colorectal cancer. New England Journal of Medicine, 2020;383(23):2207-2218.
-
Matteucci J, et al. Immune checkpoint inhibitors in microsatellite-stable or mismatch repair-proficient metastatic colorectal cancer: a systematic review. Cancers, 2023;15(11):3028.
-
Pan QZ, et al. XELOX plus bevacizumab with or without adoptive cell immunotherapy in previously untreated metastatic colorectal cancer: a phase 3 trial. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2024;9(1):79.
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